苯丙酮尿症

苯丙酮尿症

  • 是由于肝脏内苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺陷引起的先天性代谢性疾病,由于PKU患者血液和组织中苯丙氨酸浓度增高,尿中排泄大量的苯丙酮酸,故称苯丙酮尿症。

苯丙酮尿症:食物治疗可挽救孩子智力

交流讨论xiey 发表了文章 • 0 个评论 • 607 次浏览 • 2015-02-12 16:17 • 来自相关话题


中国是世界上出生缺陷的多发国家,苯丙酮尿症(PKU)是我国《新生儿疾病筛查管理办法》规定的筛查病种之一,属常染色体隐性遗传病,在我国每年新增病例在2000例左右。而PKU又是极少数可治疗的先天性遗传代谢病,医学研究证明,PKU患儿出生后1个月内接受治疗...
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新生儿苯丙酮尿症能治好吗

交流讨论xiey 发表了文章 • 0 个评论 • 574 次浏览 • 2015-02-12 16:05 • 来自相关话题


苯丙酮尿症无法治愈。苯丙酮尿症是一种氨基酸代谢缺陷病,属于基因异常的隐性遗传疾病,目前医学水平下尚无法治愈。但是通过早期诊断、早期治疗可以避免其发病。新生儿应行早期筛查,若发现患儿,应通过减少从食物中摄取的苯丙氨酸水平,或者四氢生物喋呤治疗等,防止高苯丙氨酸代...
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苯丙酮尿症

研究进展xiey 发表了文章 • 0 个评论 • 626 次浏览 • 2015-02-12 11:44 • 来自相关话题


苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是一种常见的氨基酸代谢病,是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷,使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸,导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。临床主要表现为智能低下,惊厥发作和色素减少。本病属常染色体隐性遗传。其发病率...
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寻"因"问病:苯丙酮尿症

病例分享ltbgi 发表了文章 • 0 个评论 • 629 次浏览 • 2015-01-04 10:33 • 来自相关话题


今年8月,侯女士来到华大医学优康门诊寻求帮助,她的宝宝被医院诊断为苯丙酮尿症(Phenylketonuria, PKU, OMIM编号:261600)。本该享受初为人母喜悦的她却焦虑万分,倍感无助。医生建议如果想明确致病原因需要做基因检测,于是侯女士找到华大医...
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罕见病苯丙酮尿症的“罕见基因”

病例分享lidazui 发表了文章 • 1 个评论 • 642 次浏览 • 2014-11-24 16:48 • 来自相关话题


今年8月,一位刚生育宝宝的年轻妈妈来到华大,本该享受初为人母喜悦的她却焦虑万分,倍感无助,因为宝宝被诊断为苯丙酮尿症。她希望我们能帮助宝宝寻找到病因,指导下次生育 。

我们建议孩子做单基因病的检测项目,该项目中就包括苯丙酮尿症突变位点的检测。我们在检测结果中...
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请问我们生了一个患有苯丙酮尿症的小孩,现在又怀孕了,请问二胎宝宝患苯丙酮尿症的风险有多大?可以做哪些检测?

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苯丙酮尿新生儿筛查50年后

研究进展liaojia1012 发表了文章 • 0 个评论 • 912 次浏览 • 2014-09-26 09:57 • 来自相关话题


新生儿筛查50年后:苯丙酮尿症成年病人面对的问题

1. 该罕见病特征

中文名:苯丙酮尿症

英文名:Phenylketonuria,缩写 PKU
临床特征:严重的神经认知和神经运动障碍。
 **影...
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苯丙酮尿症吃什么?

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苯丙酮尿症应该如何预防?

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苯丙酮尿症:食物治疗可挽救孩子智力

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中国是世界上出生缺陷的多发国家,苯丙酮尿症(PKU)是我国《新生儿疾病筛查管理办法》规定的筛查病种之一,属常染色体隐性遗传病,在我国每年新增病例在2000例左右。而PKU又是极少数可治疗的先天性遗传代谢病,医学研究证明,PKU患儿出生后1个月内接受治疗...
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新生儿苯丙酮尿症能治好吗

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苯丙酮尿症

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苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)是一种常见的氨基酸代谢病,是由于苯丙氨酸代谢途径中的酶缺陷,使得苯丙氨酸不能转变为酪氨酸,导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。临床主要表现为智能低下,惊厥发作和色素减少。本病属常染色体隐性遗传。其发病率...
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今年8月,侯女士来到华大医学优康门诊寻求帮助,她的宝宝被医院诊断为苯丙酮尿症(Phenylketonuria, PKU, OMIM编号:261600)。本该享受初为人母喜悦的她却焦虑万分,倍感无助。医生建议如果想明确致病原因需要做基因检测,于是侯女士找到华大医...
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罕见病苯丙酮尿症的“罕见基因”

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今年8月,一位刚生育宝宝的年轻妈妈来到华大,本该享受初为人母喜悦的她却焦虑万分,倍感无助,因为宝宝被诊断为苯丙酮尿症。她希望我们能帮助宝宝寻找到病因,指导下次生育 。

我们建议孩子做单基因病的检测项目,该项目中就包括苯丙酮尿症突变位点的检测。我们在检测结果中...
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苯丙酮尿新生儿筛查50年后

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新生儿筛查50年后:苯丙酮尿症成年病人面对的问题

1. 该罕见病特征

中文名:苯丙酮尿症

英文名:Phenylketonuria,缩写 PKU
临床特征:严重的神经认知和神经运动障碍。
 **影...
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1、疾病描述
苯丙酮尿症(Phenylketonuria, PKU)是由于肝脏内苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase,PAH)或其辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺陷引起的先天性代谢性疾病,由于PKU患者血液和组织中苯丙氨酸浓度增高,尿中排泄大量的苯丙酮酸,故称苯丙酮尿症。PKU患儿出生时大多表现正常,未经治疗的患儿3~4个月后逐渐表现出智力、运动发育落后,头发由黑变黄,皮肤变白,全身和尿液有特殊的鼠尿臭味,并可伴有湿疹、惊厥发作等症状,并且随着年龄增长智力低下越来越明显。

2、发病机制
苯丙氨酸是人体必需氨基酸,食入人体的苯丙氨酸一部分用于蛋白质的合成,一部分通过苯丙氨酸羟化酶转化为酪氨酸,少量苯丙氨酸在转氨酶作用下转变成苯丙酮酸。苯丙酮尿症是由于人类肝细胞中苯丙氨酸羟化酶或其辅酶BH4缺乏或活性降低所致。其中98-99%的PKU患者是由PAH缺陷引起,1-2%的PKU患者是由鸟苷三磷酸环化水解酶(GTP cyclohydrolase,GTPCH)、6-丙酮酰四氢蝶岭合成酶(6-pyruvoyl-tetrahydropterin synthase,PTPS)、二氢生物蝶呤还原酶(dihydropteridine reductase,DHPR)、蝶呤-4α-甲醇胺脱水酶(pterin-4α-carbinolamine dehydratase,PCD)或墨蝶岭还原酶(sepiapterin reductase ,SR)缺乏所致。
下图所示为苯丙氨酸在人体内的代谢缺陷,当人体肝细胞中苯丙氨酸羟化酶缺乏或活性降低时,酪氨酸和正常的代谢产物减少,血液中phe含量增加,刺激转氨酶发育,phe转化成丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸,并从尿中大量排出,产生苯丙酮尿。苯乳酸使患者尿液具有特殊的鼠臭味。高浓度的phe及其异常代谢产物抑制酪氨酸酶,导致黑色素合成障碍;高浓度的phe可抑制氨基酸转运系统,导致脑组织对氨基酸摄入减少和氨基酸比例失调,影响蛋白质和有关神经递质的合成;高浓度的phe还可以抑制脂肪酸去饱和酶,影响脑苷脂代谢;高浓度的苯丙酮酸抑制线粒体丙酮酸转移酶活性,导致线粒体ATP合成减少,影响髓鞘的形成。

3、临床表现
经典型PKU、BH4缺乏型PKU及短暂性PKU临床特点

4、发病率
我国PKU的发病率约为1/11000,土耳其的发病率最高为1/4000,美国约为1:14 000,北爱尔兰约为1/4 400,德国约为1:7 000,日本约为1:78 400,泰国的发病率最低为1/200,000。目前治疗苯丙酮尿症的有效方法是低苯丙氨酸饮食疗法。
Country Incidence of PKU
China 1 in 18,000
Finland <1 in 100,000
Ireland 1 in 4,500
Japan 1 in 120,000
Korea 1 in 41,000
Norway 1 in 13,000
Turkey 1 in 2,600
India 1 in 18,300
United States 1 in 15,000
上表来源WIKI

5、诊断方法
(1) 尿苯丙酮酸试验—定性试验方法:
a. 三氯化铁试验:将5%三氯化铁滴入5ml尿中立即出现绿色反应则为阳性,新生儿尚未喂食,此试验呈阴性,枫糖尿病者尿也可呈阳性,故此试验特异性较差。
b. 2,4-硝基苯肼试验:如果产生黄色混浊沉淀则为阳性。
此二种方法适合较大儿童的检测,在新生儿往往为假阴性。且此两种试验阳性反应,也可见于枫糖尿病,酪氨酸血症,故作为PKU非特异性试验,则需进一步作血Phe,酪氨酸测定才能确诊。
(2) 血苯丙氨酸测定
由于苯丙酮尿症首先表现为血中苯丙氨酸浓度的升高,一般血苯丙氨酸超过1200μmol/L,判断为阳性,并进一步诊断,分析苯丙氨酸与酪氨酸的比值(MS/MS法),比值超过2判断为阳性。
(3) 四氢生物蝶岭负荷试验
BH4负荷试验能鉴别患儿对BH4有无反应,能初步鉴定患者是否为PTPS缺乏症,但确切的BH4反应性PAH缺乏症和BH4缺乏症诊断必须通过尿液蝶呤谱分析及DHPR测定。PKU患者BH4负荷试验结果如图5所示。
美国同行将BH4负荷试验设置为2周,在第1、7、14天分别予BH4 20mg/kg,每天测血苯丙氨酸浓度,如果必要的话试验会延长2周。
(4) 苯丙氨酸负荷实验:
方法:口服phe100mg/kg,服前、服后1、2、3、4小时后分别抽血测phe,了解肝脏中PAH缺乏程度与成熟度。或人工喂养3天高蛋白奶粉后测定血phe浓度。
(5) HPLC尿蝶呤图谱分析
由于四氢生物喋呤缺乏可在尿液中的喋呤谱反映出来,故检测尿液中喋呤谱,有助于PKU分型。
(6) 血红细胞二氢生物喋啶还原酶活性测定
由于部分患儿四氢生物喋呤缺乏是由于二氢生物喋啶还原酶活性缺乏引起,故测定血红细胞二氢生物喋啶还原酶活性有利于二氢生物喋啶还原酶缺乏症的诊断。
(7) 其他检查
A,脑电图:未经治疗的PKU患儿约80%有脑电图异常,表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。
B,头颅MRI检查:PKU患者脑影像学改变主要为髓鞘化发育延迟和T2 加权图像上脑白质内散在斑片状高信号灶,多累及脑室周围白质和额、顶、枕叶。部分患儿还有脑灰白质分化不良、胼胝体发育不良、透明隔缺失、弥漫性和局灶性脑萎缩等。
C,氢质子磁共振波谱(HMRS)检测:利用可检测PKU患儿脑内Phe的浓度,更合理的对其进行治疗干预
D,骨骼X线表现:部分PKU患儿可有骨龄落后,骨骼发育异常,如脱钙或者干骺端该病。
E,智力测定:未经治疗的PKU患儿均有程度不等的智能发育落后,60%属重度低下(IQ低于50)
新生儿期的诊断:依靠新生儿疾病筛查,阳性儿进行复查,并用定量法(氨基酸分析、高效液相法、荧光法)精确测定。
• 正常小儿血Phe小于2mg/dl
• 高苯丙氨酸血症排除BH4缺乏症后, Phe浓度>360μmol/L为PKU
• 高苯丙氨酸血症排除BH4缺乏症后,血Phe≤360μmol/L为轻度HPA
• BH4缺乏症

6、治疗手段
由于苯丙酮尿症是一种常见的隐性遗传疾病,因此,产前基因诊断和治疗显得尤为重要。目前较为成功的治疗方法有饮食疗法、BH4替代治疗等。(治疗年龄越小,效果越好,生后三周内治疗可有正常智力)。
(1) 经典性PKU、中度高苯丙氨酸血症和轻度高苯丙氨酸血症——饮食疗法

苯丙酮尿症是一种可以通过限制饮食来治疗的遗传病,患者可以采用一些无苯丙氨酸或低苯丙氨酸的氨基酸配方来进行食疗。在治疗过程中应该注意以下两点: 根据个体差异来制定饮食方案; 需要注意补充维生素、微量元素和矿物质。
(2) 四氢生物喋呤反应性苯丙酮尿症——饮食疗法(不含苯丙氨酸的特殊奶粉或蛋白粉治疗)或四氢生物喋呤治疗。
(3) 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏型及二氢蝶啶还原酶缺乏型的治疗
由于这2种类型不是由于苯丙氨酸羟化酶活性缺乏引起,而是由于四氢生物蝶呤缺乏引起,服用四氢生物蝶呤治疗,同时给予5-羟色胺及左旋多巴治疗。

BH4缺乏型PKU治疗方案:BH4片剂 2~5mg/(kg·d),5-羟色氨酸3~4mg/(kg·d),L-DOPA 3~4mg/(kg·d)。
孕妇在孕前患有苯丙酮尿症,未经治疗或虽经治疗但病情未得到控制,致使母体血液中的苯丙氨酸异常蓄积,导致宫内胎儿的大脑受损等,出现以智力低下为主要特征的病变 ,称为母源性苯丙酮尿症(Maternal Phenylketonuria, MPKU)。它是一种新生儿母源性代谢性先天畸形,而并非是新生儿罹患了的遗传性疾病。PKU妇女怀孕前应重新开始低苯丙氨酸饮食直至分娩,避免高苯丙氨酸血症影响胎儿(小头畸形、智力低下)。
PKU患者在饮食方面的控制可参照《苯丙酮尿症的特殊饮食疗法》(何德阳莉主编)、《中国居民膳食指南》和《中国食物成分表2002、2004》制定饮食方案。
表1. 低苯丙氨酸饮食疗法
年龄 苯丙氨酸需要量 疗法
2个月以下 50 ~ 70mg/kg.d 母乳、低苯丙氨酸奶粉
3-6个月 40mg/kg .d 母乳、低苯丙氨酸奶粉
2岁 25 ~ 30mg/kg .d 低苯丙氨酸食谱(以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主,无苯丙氨酸或低苯丙氨酸的氨基酸配方)
4岁以上 10 ~ 30mg/kg .d 低苯丙氨酸食谱(以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主,无苯丙氨酸或低苯丙氨酸的氨基酸配方)

表2. 不同年龄PKU患者血phe浓度的理想控制范围
年龄(岁) 血phe浓度(mg/d)
0-3 2-4
3-9 3-6
9-12 3-8
12-16 3-10
16以上 3-15

表3. 婴幼儿每日phe、蛋白质、热卡推荐量
月龄 phe(mg/kg/d) 蛋白质(g/d) 热卡(千卡/d)
13-24 25 25 1300
25-36 24+8 25 1300
37-48 20 30 1300
49-72 18 30 1300

PKU患儿的日常护理:
PKU患儿由于脑功能受损可引起情绪行为障碍,表现为任性、好哭、固执、孤僻易于激动、情绪不稳定等,对患儿日常生活、饮食、皮肤和心理护理进行无微不至的护理和关怀并结合运动功能训练、物理学疗法、饮食调整等综合治疗和护理。

7、致病基因
98%-99%的苯丙酮尿症患者是由于PAH基因突变所致。人类PAH基因于1985年被克隆(Kwok et al. 首次分离了PAH的整个cDNA全长),该基因在染色体上的位置是12q23.2,全长80.72kb,编码区包含13个外显子,CDS长度为1359bp。

PAH基因编码的蛋白为苯丙氨酸羟化酶,其辅酶是四氢生物蝶岭(BH4)。苯丙氨酸羟化酶单体由452个氨基酸组成,高级结构由自动调整序列(intrinsic autoregulatory sequence, IARS)、ACT结构域、催化中心和低聚反应区组成。苯丙氨酸羟化酶单体结构特点如表1.所述,单体结构图如图1.所示。苯丙氨酸羟化酶单体不具有生物活性,四聚体是苯丙氨酸羟化酶高亲和力和高催化活力的形态。