法布雷病

法布雷病

  • 法布雷病是一种性染色体隐性遗传病,属X-连锁基因型遗传。1898年Fabry在德国,同年Anderson在英国分别报道此病,故又称“Fabry-Anderson综合征”。

综述:非典型Fabry病与肥厚型心肌病

研究动态同并相联-gzyh1990 发表了文章 • 0 个评论 • 397 次浏览 • 2018-01-18 15:23 • 来自相关话题


来源:中华心血管病杂志2010年9月第38卷第9期

作者:吴伦比 黄昱

摘要
Fabry病(Anderson-Fabry disease,AFD)为X连锁不完全性显性遗传病.患者X染色体上的GLA基因突变,造成其蛋白质产物...
查看更多

法布雷药物REPLAGAL说明书(中文繁体)

药物进展同并相联-gzyh1990 发表了文章 • 0 个评论 • 1305 次浏览 • 2018-01-18 15:10 • 来自相关话题


来源:法布雷Fabry互助协会 网站

1.png


2.png


3.png


4.png


[attach]612[...
查看更多

滦平两兄弟身患世界罕见病 身后愿捐献遗体

疾病故事ltbgi 发表了文章 • 0 个评论 • 668 次浏览 • 2015-01-23 16:12 • 来自相关话题


1.jpg

燕赵都市报驻承德记者 陈宝云 文/图

2010年和2013年,家住滦平县火斗山乡火斗山村的王海涛和王海洋兄弟二人,先后被查出患上了世界罕见的法布雷病。面对高额的治疗费用,兄弟俩选择一边治疗,一边...
查看更多

综述:非典型Fabry病与肥厚型心肌病

研究动态同并相联-gzyh1990 发表了文章 • 0 个评论 • 397 次浏览 • 2018-01-18 15:23 • 来自相关话题


来源:中华心血管病杂志2010年9月第38卷第9期

作者:吴伦比 黄昱

摘要
Fabry病(Anderson-Fabry disease,AFD)为X连锁不完全性显性遗传病.患者X染色体上的GLA基因突变,造成其蛋白质产物...
查看更多

法布雷药物REPLAGAL说明书(中文繁体)

药物进展同并相联-gzyh1990 发表了文章 • 0 个评论 • 1305 次浏览 • 2018-01-18 15:10 • 来自相关话题


来源:法布雷Fabry互助协会 网站

1.png


2.png


3.png


4.png


[attach]612[...
查看更多

滦平两兄弟身患世界罕见病 身后愿捐献遗体

疾病故事ltbgi 发表了文章 • 0 个评论 • 668 次浏览 • 2015-01-23 16:12 • 来自相关话题


1.jpg

燕赵都市报驻承德记者 陈宝云 文/图

2010年和2013年,家住滦平县火斗山乡火斗山村的王海涛和王海洋兄弟二人,先后被查出患上了世界罕见的法布雷病。面对高额的治疗费用,兄弟俩选择一边治疗,一边...
查看更多

法布雷药物REPLAGAL说明书(中文繁体)

药物进展同并相联-gzyh1990 发表了文章 • 0 个评论 • 1305 次浏览 • 2018-01-18 15:10 • 来自相关话题


来源:法布雷Fabry互助协会 网站

1.png


2.png


3.png


4.png


[attach]612[...
查看更多

综述:非典型Fabry病与肥厚型心肌病

研究动态同并相联-gzyh1990 发表了文章 • 0 个评论 • 397 次浏览 • 2018-01-18 15:23 • 来自相关话题


来源:中华心血管病杂志2010年9月第38卷第9期

作者:吴伦比 黄昱

摘要
Fabry病(Anderson-Fabry disease,AFD)为X连锁不完全性显性遗传病.患者X染色体上的GLA基因突变,造成其蛋白质产物...
查看更多

  #法布雷病
法布雷病是一种性染色体隐性遗传病,属X-连锁基因型遗传。1898年Fabry在德国,同年Anderson在英国分别报道此病,故又称“Fabry-Anderson综合征”。

疾病简介

患儿为男性,儿童期或青春期起病,早期症状为四肢阵发性烧灼样疼痛,感觉异常和腹痛。可有不明原因的高热。皮肤的特殊改变出现于青春期前后,为多数紫色针尖大的斑丘疹,主亚分布于脐部、腹股沟和大腿部,呈对称性。肾脏受累较严重,至成人期常因肾功能不全而死亡。视网膜血管和眼结合膜血管迂曲扩张。裂隙灯检查可见角膜混浊。

神经系统症状有几方面。四肢阵发性疼痛和感觉异常是由于末梢神经、后根、脊髓后角的病变引起。阵发性腹痛、呕吐、腹泻、少汗、高热等是植物神经系统受累的结果,脑血管壁的受累可致偏瘫、失语、抽搐等局灶性症状,甚至脑出血。垂体或丘脑下部受累可出现内分泌异常。心、肺、骨关节也可出现症状。

本病杂合子为女性,无症状或有轻微症状,以角膜混浊为最常见。

病理说明

本病的特征性形态学改变为组织内广泛的结晶形糖鞘磷脂沉积。在偏光镜下呈反折光的十字形,该沉积可发生在体内的任何部位。肾组织光镜下可见肾小球毛细血管上皮细胞增大、富含脂类颗粒、呈泡沫状外观。壁层上皮细胞受累较轻,系膜细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞(特别是远端),动脉内皮细胞及肌细胞也可累及。电镜下几乎所有肾脏细胞均可受累,以肾小球毛细血管上皮细胞为最甚,可见细胞中含有异常包涵物,为电子致密的嗜锇性层状小体。此外可有上皮细胞足突融合,基膜灶性增厚等改变。

发病原因

本病为性连锁显性遗传疾病,致病基因定位于X染色体,长臂中段Xq21至Xq24因此,半合子男性病情重,而杂合子女性病情表现多样多数轻度异常,(如仅有角膜环生状混浊)甚至无症状,少数重如男性该基因突变导致α-半乳糖苷酶A(一种溶酶体水解酶)缺乏,使终端α-半乳糖残基不能从中性糖鞘脂(neutralglycosphingolipid)分子上解离而使如此的中性糖鞘脂主要为酰基鞘氨醇三己糖苷(ceramidetrihexoside)也有较少的酰基鞘氨醇三己糖苷沉积,至体内各器官致病。临床发现B型或AB血型的Fabry,病患者常发病早病情重,这是因为这两种血型人群还具有另外两个糖鞘脂——B和B1糖鞘脂当α-半乳糖苷酶A缺乏时,它们亦不能解离掉分子终端的α-半乳糖残基,该B及B1糖鞘脂也一同沉积至器官组织。由于B或AB血型患者比O或A血型患者有更多的糖鞘脂沉积,故病情重。
1967年Brady等阐明了该病的生物化学缺陷。他们认为溶酶体酶酰基鞘氨醇己三糖苷酶活性缺陷导致了神经氨醇分解代谢减低从而导致细胞内神经氨醇半乳糖苷酰基鞘氨醇的沉积。上述细胞内沉积物a末端连接一个半乳糖苷残基。由于人们对这一特异酶缺陷的认识,现在可以准确地诊断半合子的男性,并可以辨认杂合子女性携带者以及在宫内受到影响的胎儿。
现已明确法布雷病是一种X连锁遗传的疾病,缺陷基因位于X染色体长臂上。半合子中该基因的外显率很高酶缺陷的临床表现既有家族内也有家族间变异α-半乳糖苷酶的整个基因组序列都已被破译而且可以得到足够长度的cD-NA不同家族分子排列不同,存在着外显子突变、基因重排和碱基对缺失受影响的半合子男性表现出多系统临床表现,杂合子的女性则有着不同的临床表现,也可无症状但可找到脂质贮积的证据。
本病最常见于白种人也见于亚洲人,而西班牙人、葡萄牙人及黑人发生率只有1/4万几乎所有患者都为正常核型,只有一例患者组型为47,XYY本病男性发病及病情较女性重;发病年龄在儿童后期到青少年早期存活期在50岁左右,女性携带者可存活至70岁。

临床表现

肾脏表现

肾脏受累主要表现为高血压血尿、蛋白尿和脂肪尿,50%患者出现水肿。肾小管功能不全如浓缩稀释酸化功能等障碍是本病的早期表现。随病情进展30%患者在20~40岁最后进入终末期,出现肾衰竭。肾脏病变最常表现为20~30岁间出现的隐匿轻微蛋白尿(0.5~2.0g/24h),30~50岁常发展至尿毒症伴高血压,也有患者早在10~20岁发展至终末期。无蛋白尿的患者在偏振光显微镜下可见尿中马耳他十字,或在亮区显微镜下发现卵圆形的脂质体提示,存在脂质贮积病的可能如在尿中发现髓磷脂体可确诊,法布里病杂合子(女性)和半合子(男性)患者,尿中神经鞘脂的含量比正常人多20~80倍。患者可有轻微的镜下血尿,由于该疾病以X连锁的隐性方式,传递半合子肾功能衰竭很常见,而杂合子也可发展至终末期肾脏病。

系统的表现

⑴皮肤血管角质瘤:是本病特征性损害,发病率约90%,平均发病年龄17岁。以阴囊部角化血管瘤最为明显,常伴有面部毛细血管扩张在皮肤超表层呈簇或葡萄状的点状的鲜红紫红或红黑色的静脉血管扩张区有出血倾向,压之不褪色较大皮疹可有过度角化。系皮肤血管的内皮细胞与平滑肌因鞘糖脂的沉积而弱化后扩张而来出生时仅可见以后可扩展成4mm,可高出表面分布于脐膝之间的所谓“坐浴区”(躯干下部臂股、髋部及会阴处),常两侧对称。随年龄增长角质瘤的数量与面积也增多增大。

⑵自主神经系统功能失常:神经系统表现常是本病最早出现的症状,发病年龄在10岁,最初表现可发生在年仅5岁的小儿,可先于血管角质瘤多年前出现,故儿科医师对此现象的认识十分必要。
Fabrys病神经系统受损的表现,主要是发作性痉挛掌痛(Fabrys危象)与四肢蚁爬感,Fabrys病患者痉挛掌痛与四肢蚁爬感典型表现是在冷热、运动劳动后,手掌和足底间歇发作性刺痛烧灼痛,向四肢近端放射严重的周期性发作持续数分钟到数周。
此外尚有37%患者有中枢神经系统损害症状,发病年龄一般大于26岁,表现为脑卒中(占24%),痴呆、被动和压抑社会交往活动障碍等人格改变(占18%)脑脊液检查正常,脑部磁共振成像(MRI)检查可早期发现白质和灰质小的病灶。
自主神经功能受损可以出现少汗或无汗、缩瞳、泪液与涎液减少阳萎与直立性低血压等出现胃肠道症状者约有69%表现为餐后发作性腹痛、腹泻恶心呕吐脂肪不能耐受等,多数患者明显消瘦。

⑶眼部病变:眼部体征是Fabrys病具有特征性变化之一角膜混浊可见于所有的杂合子和大多数的半合子。患者可表现有晶状体前部和后部的异常,出现白内障及视网膜血管迂曲扩张角膜混浊、角膜漩涡状沉积物尽管这不影响视力或视力轻度减退,特别是女性患者70%~80%可以仅表现出该病的眼部体征,当眼科医师发现患者角膜变性或者晶状体的改变时,应该想到Fabrys病并建议患者去做基因检查,以便发现该患者的其他家庭成员是否也患有此病。因此眼科医师在Fabrys病的诊断中应起着非常重要的作用。

⑷心脏损害:心脏受损常常是Fabrys病患者的死因之一,主要表现为传导障碍心肌病,冠状动脉功能不全或冠状动脉阻塞导致心肌梗死,高血压(肾脏缺血导致肾素分泌增加)瓣膜与升主动脉退行性病变(二尖瓣脱垂多见)一般来讲Fabrys病患者溶酶体酶α-半乳糖苷酶A酶活性仅有正常人的1%~17%如果残余酶活性高,患者可以无症状或仅出现心脏的病变,当引起缺血性心脏病时患者可出现心绞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。

⑸其他系统器官:Fabrys病患者除以上临床表现外,还可以见到进行性感觉神经性听力丧失(78%);面部出现水肿嘴唇增厚,唇皱褶增多畸形(56%);此外,部分患者可出现溶血性贫血淋巴结病、肝脾肿大骨无菌性坏死肌病、肺功能减退免疫功能低下血小板聚集增强而易发生血栓与栓塞。
常见并发症有胃肠道病变如餐后上腹不适、早饱感恶心呕吐、腹泻和腹部痉挛性疼痛、空肠憩室并肠穿孔如肾血管病变比肾小球病变严重可并发肾梗死其他如心脏损害严重者可出现心绞痛心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。

疾病诊断

本病虽有许多特征性表现,但临床误诊10年以上者并不少见,一般来讲Fabrys病患者的发病年龄在儿童晚期或青少年早期男性发病,女性为携带者或轻症患者,B型和AB型血型者发病早且较严重患者,平均存活年龄为50岁。女性基因携带者的生存年龄较长,约70岁,死因主要是肾衰或心脑血管并发症。
由于Fabrys病患者神经酰胺三己糖苷的正常分解代谢所需的溶酶体酶α-半乳糖苷酶A功能缺乏或活力降低糖鞘脂代谢存在障碍致使脂质分解代谢过程中神经鞘脂类,主要为脑胺三已糖苷(ceramidetrihexosideCTH)在全身各种组织中广泛沉积,如血管内皮与平滑肌的细胞内、中枢神经系统,神经元周围神经系统,神经节皮肤眼胃肠道、心脏肾脏等,因此临床症状表现为多系统损害,有时以某一系统症状为主通常依据临床表现、特征性体征以及阳性家族史活检组织以及培养的皮肤成纤维细胞内α-半乳糖苷酶活性低下等明确诊断并不困难。如果临床表现提示为α-半乳糖苷酶A缺陷通过测定从外周血分离出来的白细胞中该酶的浓度可助诊断。半合子患者几乎无酶的活性。如果该酶活性达正常人6%~20%则可无临床症状在杂合子,该酶活性水平介于正常人和半合子之间。测定白细胞中α-半乳糖苷酶A活性不是辨别携带者的敏感方法辨别携带者最好是测定尿中酰基鞘氨醇双半乳糖化物和三羟化物浓度。测定培养的羊膜细胞α-半乳糖苷酶A水平可进行产前诊断。
只有很少的贮积疾病有与法布雷病一样的肾脏病变和贮积物的分布。肾小球小管上皮细胞空泡形成无特异性,但包涵体超微结构特点有诊断意义。在考虑为本病且有症状的男性患者如包涵体分布广泛且受累细胞中包涵体数目众多,尤其是在肾小球的上皮细胞中,应考虑本病诊断尿沉渣发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞,对诊断有重要价值。